Vad är epigenetik?

”Det sitter i generna” brukar man säga, men är det generna som styr? Det beror på vad man menar med ”gener” och vad man menar med ”styr”. 1984 gjordes en upptäckt som öppnade dörren till en ny och mer komplex bild av hur organismer gör sig själva, en upptäckt som fördröjts av ett självmord 58 år tidigare.

I modern biologi är det mendelsk genetik som legat till grunden för vår förståelse för kopplingen mellan ärftlighet och organism. När jag tar emot elever från gymnasiet och pratar ärftlighet så berättar jag att ”ni har fått hälften av era arvsanlag från mamma och hälften från pappa”. Det säger jag eftersom Gregor Mendel, munken med de gröna fingrarna som i klosterträdgården i Brno på 1800-talet såg hur regelbundet ärtformer och blomfärger kunde ärvas. När Mendels arbete återupptäcktes i början av 1900-talet tog hans genetik forskarvärlden med storm och allt annat kunde vara historia, om det nu inte var för den där upptäckten 1984 som ställde allt på ända. Men först måste jag berätta en ruskig historia eller två.

                                                                                                                     

Paul Kammerers självmord

I sitt självmordsbrev skrev Paul Kammerer att han ville donera sin kropp så att han ”åtminstone fick göra vetenskapen denna lilla tjänst”. När brevet var klart gick han ut och sköt sig själv på en liten bergsstig i Österrike. Det här skedde i september 1926.

På den här tiden var genetiken mycket av ett oskrivet blad. Visserligen hade Medels resultat bekräftats, men kunde det inte också vara så att miljön kunde påverka arvet? Till och med Charles Darwin hade varit inne på de tankarna tidigare, ett arv från fransmannen Lamarck som har gett den här idén sitt namn – att miljön direkt orsakar förändringar som sedan blir ärftliga – lamarckism.

Kammerer hade gjort sig känd för att hävda att han kunde få barnmorskegrodor, som parar sig på land, att para sig i vatten. Grodhanarna fick den knöl på framfoten som behövdes för att de skulle kunna klamra sig fast på honorna i vattnet, en knöl som Kammerer och många med honom menade hade uppstått som en miljöbetingad anpassning. Lamarckismen gav hopp, menade Kammerer, ”individens ansträngningar är inte bortkastade och begränsad till hans egen livstid”. Men när en av hans grodor blev undersökt av den amerikanske biologen K. G. Noble visade sig knölen innehålla bläck från en vanlig penna. Det drev inte bara Kammerer till självmord utan var också dödsstöten för neo-lamarckismen i Västeuropa.

 

1984

När det kommer till arv så har vi fått hälften från mamma och hälften från pappa, eller hur? Och om arvets molekyl är dna så borde det gå att på konstgjord väg ta dna från ägg utav två olika mammor, stoppa det i ett tömt ägg som sedan kan växa till ett barn i en livmoder? Enligt den mendelska genetiken så borde det inte vara något problem, men McGrath och Sloter, samt Surani med flera visade 1984 att dna måste komma från båda föräldrarna – men varför?

Det genetiska packet som kommer i en äggcell måste ha något som behövs, något utöver dna i sig, som behövs för en normal fosterutveckling. Samma sak gäller för paketet i spermier. Det är en form av epigenetiskt minne.

Från början användes begreppet epigenetik för att förklara utvecklingsprocessen, hur ett befruktat ägg – en sorts cell – kan utvecklas till de hundratals olika celltyper som bygger upp en människokropp. En hjärncell ser helt annorlunda ut än en fettcell (tack och lov!) men innehåller samma dna. Cellernas utvecklingsprocess har länge setts som en enkelriktad men ny forskning, bland annat den bakom årets nobelpris i medicin, har förändrat det. Epigenetik i en bred bemärkelse står nu för alla de olika mekanismer som står mellan dna på ena sidan och de färdiga proteinerna på den andra.

 

Det var bättre förr

Långt in mot slutet av 1900-talet var den allmänna uppfattningen att de genetiska mekanismerna till stor del var en ganska enkla. Man tänkte att i dna finns gener och att generna bär koden via rna för vilken ordning aminosyrorna i proteinerna ska ha. Så för att förstå hur en människa kan byggas upp av 3 miljoner genetiska bokstäver tänkte man sig att det bara vara att läsa av koden. Därför måste det ha kommit som en chock när det visade sig att generna som gör protein bara står för en dryg procent av alla 3 miljarder bokstäver. Nu är den stora frågan – vad gör resten av bokstäverna?

Det här vet vi: (1) det finns något utöver själva dnasekvensen som behövs för att fosterutvecklingen ska fungera, (2) bara en liten del av dna bär koden för att bygga proteiner och (3) Paul Kammerer är död. Det betyder att de genetiska mekanismerna inte kan vara så enkla som man tidigare antagit, men också att Lamarckism a la Paul Kammerer inte heller har någon verklighetsförankring. Det är dags för den epigenetiska regleringen och en ruskig massa rna att göra sitt intåg.

 

Ärftlighetens skygga anlete

När vi idag tänker dna så är det lätt att få någon av alla otaliga bilder på dna-spiraler på näthinnan, men så ser det i princip aldrig ut inne i cellerna. Stora delar av dna:t är hårt virat runt olika proteiner och inbundet med olika mindre molekyler. Den här packningen påverkar hur snabbt informationen i dna kan läsas av. Man skulle kunna säga att stora delar av dna:t är zippat, komprimerat helt enkelt. Dna och histonmetylering är viktiga delar i komprimeringen. Dna måste packas upp innan det går att läsa av det helt enkelt, annars förblir informationen dold för cellen. Men vad är det som styr dna och histonmetyleringen?

När dna:t väl är uppackat så kommer det en molekyl och läser av informationen genom att göra om det till rna, en liknande men mindre stabil molekyl. Majoriteten av allt dna omvandlas till rna, upp emot 80 procent. Mycket tyder på att stora delar av allt rna bara flyter runt utan att göra något vettigt, men en en riktig nyckelspelare i minoritet är alla olika mindre rna. Förståelsen av deras roll har ökat med upptäckterna av deras existens på ett närmast lavinartat sätt. Det är upptäckter som gett nobelpris.

Rna verkar ha ett finger med i hela det genetiska spelet. Först bär rna meddelandet från dna som ska bli till protein, sedan finns det mindre rna som kan stänga av gener och det finns rna som kan starta andra gener genom att påverka dnametyleringen. Rna finns i de enzym som bygger proteiner och rna kan klippa sönder invaderande virus. Därför är det inte konstigt att rna har gått från att vara en amatörspelare till en huvudroll. Nu har det också visat sig att en betydande del av de 3 miljarderna genetiska bokstäver som byggt våra kroppar står just för rna med olika roller.

Genetiken och epigenetiken är inte två parallella system utan de är i allra högsta grad integrerade. Det ena systemet går inte att fullt ut förstå utan det andra, med det kommer att behövas många nya forskningsprojekt innan vi har en fullständig lösning på ett av vetenskapens stora mysterier: hur en organism bygger sig själv.

 

Rekommenderad läsning

 

Ishino, F., Shinkai, Y. & E. Whitelaw. 2012. Mammalian epigenetics in biology and medicine. Phil Trans R Soc B 368:20120386

Mawer, S. 2006. Gregor Mendel: Planting the seeds of genetics. Harry N. Abrahams, Inc, New York.

Uddenberg, N. 2003. Idéer om livet. En biologihistoria. Natur och Kultur, Stockholm.

McGrath, J., and D. Solter. 1984. Inability of mouse blastomere nuclei transferred to enucleated zygotes to support development in vitro. Science 226:1317-1319.

Surani, M.A.H., Barton, S.C. & Norris, M.L. Development of reconstituted mouse eggs suggests imprinting of the genome during gametogenesis. Nature 308: 548-550